中药肝损伤临床评价指导原则

（征求意见稿）

国家食品药品监督管理总局药品审评中心

2018年3月15日

目    录

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缩略词中英文对照表........................................................................................................ PAGEREF _Toc \h 3

一、前  言                           .......................................................................  PAGEREF _Toc1 \h 5

二、中药肝损伤的概念及流行病学概况    .....................................................................  PAGEREF _Toc2 \h 6

㈠      中药肝损伤的概念.............................................................................................. PAGEREF _Toc3 \h 6

㈡    中药肝损伤的流行病学概况................................................................................. PAGEREF _Toc4 \h 6

三、中药肝损伤风险因素的一般考虑  ............................................................................  PAGEREF _Toc5 \h 8

㈠      药材来源、炮制及质量        .........................................................................  PAGEREF _Toc6 \h 8

㈡      组方合理性                    ......................................................................  PAGEREF _Toc7 \h 8

㈢      相关风险物质                .........................................................................  PAGEREF _Toc8 \h 9

㈣      临床使用            .......................................................................................  PAGEREF _Toc9 \h 9

㈤      个体差异            ......................................................................................  PAGEREF _Toc10 \h 11

㈥      联合用药                            ..........................................................  PAGEREF _Toc11 \h 11

四、中药肝损伤的风险信号              ...................................................................  PAGEREF _Toc12 \h 12

㈠          药物肝损伤的相关风险信号............................................................................. PAGEREF _Toc13 \h 12

㈡          中药肝损伤风险信号的收集       ................................................................  PAGEREF _Toc14 \h 14

㈢          中药肝损伤风险信号的评估  .........................................................................  PAGEREF _Toc15 \h 15

五、中药肝损伤的临床诊断与分型 ................................................................................  PAGEREF _Toc16 \h 19

㈠      鉴别诊断                    ........................................................................  PAGEREF _Toc17 \h 19

㈡      临床分型........................................................................................................... PAGEREF _Toc18 \h 20

㈢      诊断报告格式.................................................................................................... PAGEREF _Toc19 \h 22

六、中药肝损伤的风险防控         ............................................................................  PAGEREF _Toc20 \h 23

㈠      上市前中药肝损伤风险的防控措施.................................................................... PAGEREF _Toc21 \h 23

㈡      上市后中药肝损伤风险的防控措施          ...................................................  PAGEREF _Toc22 \h 24

七、展望                                                   ...............................  PAGEREF _Toc23 \h 26

缩略词中英文对照表

一、前  言                          

药物性肝损伤是指在药物使用过程中，因药物本身及其代谢产物所导致的肝脏损伤，是最常见的药物严重不良反应之一，重者可致急性肝衰竭甚至死亡。新药审评对于药物性肝损伤的风险收益评估日趋严格，药物性肝损伤已成为药物研发失败、增加警示和撤市的重要原因，受到医药界、制药业、管理部门及公众高度重视。

我国是全球最大的中药生产和使用大国。随着中药在全球的广泛应用及药品不良反应监测体系的不断完善，有关中药肝损伤的报道不断增加。由于缺少特异性诊断指标，药物性肝损伤误诊率一直居高不下，再加上中药自身复杂性、基础研究薄弱、不合理用药等因素，导致中药肝损伤难以预测和防控，隐匿性也较强。人们对中药尚存在“天然、无毒副作用”等认识误区，药品安全风险防范意识薄弱。此外，我国是全球最大的发展中国家，医药卫生保障条件存在不平衡、不充分等问题，药品安全风险防控能力建设相对滞后。因此，亟需建立一套符合中国国情和中药特点的药物性肝损伤风险评价与管理体系。

为此，国家食品药品监督管理总局药品审评中心组织全国相关领域专家，起草制定了《中药肝损伤评价指导原则》，旨在指导和帮助中药研发、审评、监管、使用等相关机构及人员，有效捕捉和识别中药肝损伤风险信号，科学厘定患者肝损伤与中药之间的因果关系，系统评价相关中药的安全性及风险获益比，有针对性地制定中药肝损伤的风险防控措施，提高中药新药研发的成功率，实现中药产品全生命周期安全性风险监测与管控，促进我国中药产业和学科健康发展。

目前中药肝损伤领域尚有诸多问题亟待深入研究并加以解决，本指导原则将根据中药肝损伤研究进展不断修订和完善。

二、中药肝损伤的概念及流行病学概况   

㈠      中药肝损伤的概念

中药肝损伤是指在中药使用过程中，因中药本身及/或其代谢产物所导致的肝脏损伤，是药物性肝损伤的重要组成部分，也是最常见的中药严重不良反应之一。

本指导原则的中药（含民族药）是指在研和已上市的中药制剂。临床使用的中药材、中药饮片、配方颗粒、中药提取物、民间草药等可参考执行。

㈡    中药肝损伤的流行病学概况

目前，无论对于化学药还是中药，世界范围内仍缺乏药物性肝损伤发病率的权威数据，现有数据只是对特定地区一定时间段内发病人口的预估。由于受中药非处方用药使用较多等因素影响，中药肝损伤发病率更是难估计。目前中药肝损伤总体发病率仍然未知，现有的较大样本的单中心和多中心临床回顾性研究表明，中（草）药相关的肝损伤在所有药物性肝损伤中的构成比约为21%-28%。目前缺乏多中心、大样本的前瞻性研究数据。

在统计中药肝损伤构成比时，应注意药物分类比较方式，以避免出现夸大中药肝损伤之虞，建议采取分层比较法，即：一级分类将导致肝损伤药物分为中药、化学药和生物药；二级分类将中药、化学药、生物药分别按功效或适应症进行分类比较，如中药可分为清热解毒、活血化瘀等类别，相应地，化学药可分为抗生素、抗肿瘤药物等；三级分类将中药、化学药和生物药的某一具体品种进行对比，如何首乌与对乙酰氨基酚比较。

值得注意的是，虽然我国已建立了比较健全的药品不良反应监测与上报机制，但由于受多种因素的影响，无论是医务人员还是医药企业，对包括中药肝损伤在内的药物不良反应的自发上报率还有待于大大提高。因此，我国药物不良反应包括中药肝损伤在内的实际发生率或频数，可能远高于国家药品不良反应监测中心公布的数据。

三、中药肝损伤风险因素的一般考虑 

中药肝损伤分为固有型和特异质型，其发生机制和影响因素较为复杂，应从药物和机体及其相互作用等方面分析风险因素，特别是特异质型肝损伤应考虑免疫、代谢、遗传等机体因素的影响，以便更有针对性地获取肝损伤风险信息。  

㈠      药材来源、炮制及质量       

评价中药相关肝损伤时，应充分考虑和评估药材来源、炮制及质量等相关风险原因，包括：动植物基原、产地来源、入药部位、采收期、药材性状、显微特征、化学成分、杂质，以及农药、重金属残留及微生物毒素等外源性污染物。其中，同名异物、掺杂使假、炮制加工不规范、运输保存条件不当等，常常是引发中药安全性问题的重要风险因素。

针对易混淆中药材的基原鉴定，可采用分子遗传标记技术进行鉴定；对有效（毒）成分不清楚的中药，可采用生物效（毒）价进行质量控制。

㈡      组方合理性                   

针对中药复方所致相关肝损伤的调查，应结合中医药传统理论和现代研究资料，从理、法、方、药方面对组方合理性进行系统分析，探寻其可能的肝损伤风险因素。

中医组方基本原则包括“相须”“相使”“相畏”“相恶”“相反”“相杀”等。从安全用药角度，中药组方需注意“相恶”“相反”“相杀”等配伍禁忌，其中，“十八反”“十九畏”等是常见的重要配伍禁忌。在新药研发中原则上不建议使用“相恶”“相反”的中药配伍。如果中药处方涉及配伍禁忌，研发者需提供充分的研究证据证实其合理性及安全性，必要时可从化学-生物学角度，分析处方中不同中药成分之间的不良相互作用。

处方中药味选用的炮制品及规格等不当，也可能增加中药肝损伤风险。处方中如含有潜在损肝中药或相关成分，如雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f.）、川楝子（Melia toosendan Sieb. et Zucc.）、黄药子（Dioscorea bulbifera L.）、野百合碱（Monocrotaline）等，建议评估用药的风险获益比。

用量用法也是评估组方合理性的重要方面。组方中如有药味超过常规剂量、或改变用法如传统外用中药用于内服或注射给药时，需要提供安全性研究数据。

㈢      相关风险物质               

中药肝损伤相关风险物质种类很多，按所致肝损伤类型，可分固有型肝损伤物质、特异质型肝损伤物质；按药物代谢过程，可分为原型成分、次生代谢产物等；按化学成分类型，可分为生物碱类、香豆素类、皂苷类、毒蛋白类、鞣质类等。

中药所引起的固有型肝损伤主要是由药物自身或其代谢产物的直接作用所致，呈现较明显的剂量及时间依赖性，建议考察其量-时-毒-效关系及可能的安全治疗窗。针对固有型中药肝损伤研究较多，目前发现了多种导致肝损伤的中药原型成分和代谢成分，如雷公藤中的雷公藤甲素等二萜类成分、菊三七（土三七）中的野百合碱等吡咯里西啶类生物碱。

中药所引起的特异质型肝损伤往往不单是由药物自身或其代谢产物的直接作用所致，与机体因素密切相关。对于特异质型药物肝损伤，应结合体质、遗传、代谢、免疫、基础疾病等因素进行综合分析。对于特异质型中药肝损伤的关注和研究较少，有研究发现顺式二苯乙烯苷类成分是何首乌（Polygonum multiflorum Thunb.）特异质肝损伤的重要风险物质。

此外，重金属和有害元素、农药残留、黄曲霉毒素、二氧化硫残留、染色剂、化学添加物等外源性物质也可能是造成肝损伤的重要风险因素，在临床肝损伤因果关系评估中应予以充分考虑，必要时在产品质量控制中增加相关限度检查。

㈣      临床使用           

针对不同疾病、患者个体特点，应当重视中药临床使用的适应证、剂量、疗程、途径以及特殊人群用药等对中药肝损伤的影响。

1.  方证相应

药不对证（症）是中药不合理用药的重要表现形式，也是中药不良反应发生的重要因素，临床上应遵循方证相应的基本原则，在辨证论治的基础上合理使用，最大限度地规避方药的毒副作用。

2.  剂量和疗程

剂量和疗程的把握与其安全性密切相关。中药临床超剂量、超疗程使用应提供安全性研究数据支持。对于同一患者或受试者，除了监控单一处方的中药用量外，还应当关注联合用药或其它疾病治疗用药的中药用量。

3.  特殊人群

高龄是药物性肝损伤或中药肝损伤的重要易感因素，同时高龄亦是慢性药物性肝损伤独立危险因素。儿童发育未健全可能导致肝脏代谢药物能力相对较低，可能增加肝损伤风险。尽管尚无中药在妊娠期女性的肝损伤风险数据，但已知丙基硫氧嘧啶可致孕妇暴发性肝炎，病死率高。

如果所评价的中药在临床上可能用于儿童、妊娠期女性、高龄人群等，建议研究者在临床前、临床试验阶段以及上市后评价中注意考察特殊人群的用药风险，根据研究结果在产品说明书中予以说明，指导临床安全用药。

4.  有基础肝病患者

某些患者有基础肝病时可能增加中药肝损伤的风险，如自身免疫性肝病可能增加患者对药物性肝损伤的易感性，特别是使慢性药物性肝损伤的发生风险增加。

如果所评价的中药在临床上可能用于有基础肝病患者，建议研究者在临床前、临床试验阶段以及上市后评价中注意考察有基础肝病患者的用药风险，根据研究结果在产品说明书中予以说明，指导临床安全用药。

有基础肝病患者使用中药发生肝损伤时，应注意区分是中药肝损伤的发生还是基础性肝病的再复发。

㈤      个体差异           

中药肝损伤评价时应考虑患者机体因素对个体易感性的影响，包括体质、遗传、代谢、免疫、基础疾病等。除了个别毒剧类中药可引起固有型肝损伤，大多数中药导致的肝损伤为特异质型，相对于固有型肝损伤，特异质型肝损伤更易受机体因素影响。

免疫失衡是药物性肝损伤特别是特异质型肝损伤的重要风险因素和病理机制。基础疾病、体质差异等因素可能导致免疫失衡，增加药物性肝损伤的风险。免疫调节类药物也会影响机体免疫平衡，在服用具有潜在诱发药物性肝损伤药物时, 要考察基础疾病或联合用药对药物性肝损伤的影响。

㈥      联合用药                           

联合用药包括中药-中药（包括中成药，汤剂）、中药-化学药、中药-生物药等，除临床试验中允许的联合用药，还应特别注意受试者可能自行服用但未向医生报告的非处方药、中药饮片、草药、偏方、药酒、保健品等，此外还应注意饮食、酗酒、染发剂、装修污染和其它环境毒物等也可能是肝损伤的诱发因素。

不适宜的联合用药可能显著增加中药肝损伤风险。在调查分析中药相关肝损伤等不良反应时，不能孤立地看待中药处方的组成、功效及合理性，还应考虑不同治疗手段之间、不同药物之间的不良相互作用。如两种及两种以上组成、或功效、或适应症相近或相同的药物合用时，可能增加中药不良反应风险。

目前我国有相当数量的中西药复方制剂，单从药品名称上看不出含有化学药成分，还存在一些中药制剂或产品非法添加化学药成分的情况，如台湾地区报道24%的中药制剂混杂有化学药成分。对中西药复方制剂，应查看处方组成以评判肝损伤风险是来源于其中的中药还是化学药，或者是二者相互作用。

四、中药肝损伤的风险信号             

药物性肝损伤的风险信号是可用于指示肝脏损伤或功能异常的指标，主要包括临床症状、体征、生化指标、影像学、组织病理改变和生物标志物等。风险信号来源包括：文献查考、临床前安全性评价、上市前临床试验、上市后临床监测以及民间食用药用经验等。

鉴于中药肝损伤隐匿性强、公众防范意识弱、风险获益比评估难等问题，应积极探索建立符合中国国情和中药特点的药物肝损伤风险信号纳入标准，以期对中药肝损伤实现早发现、早防控、早治疗，避免给服药者身心健康带来的更大损害，给肝损伤患者家庭和社会医疗造成更大的负担。

㈠           药物肝损伤的相关风险信号

1.      临床症状及体征

药物性肝损伤临床表现轻重不一，部分患者可无明显的临床不适。常见的临床表现包括乏力、食欲减退、恶心、厌油、小便深黄或褐、上腹部胀痛、肝区不适等，或伴随发热、皮疹、解柏油便，甚至昏迷等严重表现；主要体征包括皮肤及巩膜黄染、面色晦暗、肝掌、腹水征、腹壁静脉曲张等。

2.        生化指标

药物性肝损伤相关的主要指标有丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBiL）等。反映肝脏功能障碍或储备功能的指标包括血清白蛋白、胆碱酯酶、凝血酶原时间（PT）、凝血酶原活动度（PTA）以及国际标准化比值（INR）等。

药物肝损伤风险信号相关的生化指标异常可包括：

(1)     ALT和/或AST分别＞3倍正常值上限（ULN），5×ULN，10×ULN和20×ULN；

(2)     总胆红素升高且＞2×ULN；

(3)     ALP升高且＞1.5×ULN；

(4)     ALT升高且＞3×ULN伴有胆红素升高大于1.5×ULN和2×ULN；

(5)     ALT升高，且伴有食欲下降、恶心、呕吐、疲乏、黄疸和发热、皮疹等临床表现。

3.      影像学检查

B超、计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）等影像学检查可作为中药肝损伤风险信号收集的辅助手段。急性肝损伤患者肝脏B超多无明显改变或仅有轻度肿大，急性肝衰竭患者可出现肝脏体积缩小。慢性患者可有肝硬化、脾脏肿大与门脉内经扩大等影像学表现。影像学检查对于菊三七（Gynura japonica (Thunb.) Juel）等中药引起的肝窦阻塞综合症/肝小静脉闭塞病（SOS/VOD）有较大诊断价值，CT/MRI检查可见肝肿大、增强的门脉期可见地图状改变、肝静脉显示不清、腹水等。肝脏瞬时弹性检查可提示肝脏硬度值。

4.      肝组织病理

药物肝损伤的组织病理表现包括肝细胞损伤、炎细胞浸润、纤维组织增生、胆管损伤和血管病变等非特异性病理改变。与化学药相比，中药肝损伤更易出现融合性坏死、纤维间隔形成和汇管区淋巴细胞－浆细胞浸润。某些中药可表现出相对特异的肝组织病理特征，如菊三七、欧洲千里光（Senecio vulgaris L.）等可导致SOS/VOD，其原因为含吡咯生物碱的导致肝窦内皮细胞损伤，典型病理表现为以肝小叶Ⅲ区为主的肝窦扩张、充血、血栓；肝细胞肿胀坏死、肝板萎缩；肝内小静脉内膜下纤维增生、管壁增厚与管腔狭窄。

5.      生物标志物     

特异性生物标志物是鉴别药物性肝损伤的重要方法和方向，但至今临床上尚未有公认的可用于药物性肝损伤鉴别诊断的特异性生物标志。已有研究提示，细胞角蛋白18（CK-18）、高迁移率族蛋白B1（HMGB1）、微小核糖核酸122（miR-122）、对乙酰氨基酚-半胱氨酸加合物（APAPs）等。其中，miR-122、HMGB1、CK-18、谷氨酸脱氢酶（GLDH）、肾损伤分子1（KIM-1）、群落刺激因子1（CSF-1）等与药物性肝损伤机制相关的生物标志物，具有潜在的开发应用前景。  

㈡           中药肝损伤风险信号的收集      

中药肝损伤风险信号的收集应贯穿新药研发、生产和使用的全生命周期，新药研究申办方、药品上市许可持有人等相关机构和人员，应从文献信息、临床前安全性评价、临床试验等方面收集中药肝损伤风险信号，全面了解其安全性潜在风险。

1. 基于文献或经验的中药肝损伤风险信息收集                        

通过文献调研，发现所研究中药如存在以下情况，在临床前安全性评价、上市前临床试验和上市后临床监测中应重点关注其可能的肝损伤风险。

(1)     文献明确记载有肝损伤风险的中药；

(2)     含有与文献或已知数据库中肝损伤风险物质相同或相似结构的成分；

(3)     国内外民间食用或药用经验流传有肝损伤风险的中药或草药。

2. 基于临床前安全性评价的中药肝损伤风险信息收集                     

临床前系统的毒理学评价是肝损伤风险信号收集的重要环节。临床前安全性评价需按照人用药品注册技术要求国际协调会议（ICH）的要求，进行基础毒性、靶器官毒性、毒作用机制与药（毒）代动力学研究，尤其应密切关注肝功能相关的生化指标、病理改变等。对临床前安全性评价已获知肝损伤风险的药物，应注意收集对其风险物质、肝损伤类型、作用机制和量-时-毒-效关系等研究数据。还应关注实验动物个体差异、种属差异以及在不同病证（症）模型上的肝损伤风险差异。针对特异质型药物性肝损伤，应考虑收集基于病证（症）模型或易感模型的肝损伤研究数据。

3. 基于临床的中药肝损伤风险信号收集                            

无论在上市前临床试验，还是在上市后临床应用阶段，均要注意收集与中药肝损伤相关的所有可能信息。药物性肝损伤临床表现复杂多样，几乎包括了所有肝脏疾病的发病情况。在临床上除收集患者年龄、性别、民族、体质、药物食物过敏史、饮酒史、基础疾病史等信息外，应重点收集患者肝损伤临床表现及详细的服药史。

患者服药史包括所用的中西药物种类、剂量、用法、疗程等信息，特别要注意厘清用药与发病的时序关系等。中药种类包括中成药、饮片汤剂、颗粒剂、原药材与提取物等，尤其是关注文献信息提示可导致肝损害的中药或药物成分。所服用的西药、保健品、食品等信息也要详细收集，为鉴别诊断与合并用药肝损伤诊断提供依据。对于服药史的时限，主要以6个月内的用药为主，必要时可扩大到1年及以上此外，还要注意收集是否存在方证（症）不对应等不合理用药情况。可参照《药物性肝损伤用药调查表》（参见本指导原则附表1）。

㈢           中药肝损伤风险信号的评估 

中药肝损伤风险信号的评估包括肝损伤因果关系评估、严重程度评估等两个方面。

1. 中药肝损伤因果关系的评估

肝损伤因果关系评估是中药肝损伤客观评价与诊断的关键。在本指导原则中，肝损伤因果关系评估，不仅要甄别患者肝损伤是否由中药所致，同时要甄别是否由何种中药所致。

评估药物性肝损伤因果关系，可参考国家药监局2015年颁发《中药新药临床研究一般原则》，主要从以下五个方面进行考量：

(1) 开始用药时间与肝损伤信号出现时间有无合理的时序关系；

(2) 肝损伤是否符合已知该药的肝损伤特点和类型；对于疑似中药肝损伤情况，是否可以在临床前安全性评价中找到肝损伤风险证据；

(3) 肝损伤是否可以其它原因解释（如原患疾病、合并用药、医源性或环境因素、其它高危因素）；

(4) 停药或降低剂量后肝损伤是否消失或减轻；

(5)     再次使用该药后是否再次出现肝损伤（再激发事件）。

针对中药肝损伤因果关系的客观评估，建议参照中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》推荐的整合证据链法进行客观分析，其基本规程见图1，具体包括以下9项评估内容：

① 肝功能异常前有所评估中药应用史且时间顺序合理（肝功能异常的判断参考药物性肝损伤的生化学诊断标准，即出现以下任一情况：(1) ALT≥5×ULN； (2) ALP≥2×ULN，特别是伴有5'－核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高； (3) ALT≥3×ULN 且TBiL≥2×ULN）。

② 可排除其它导致肝损伤的病因，如病毒性、免疫性、酒精性、遗传代谢性、胆道疾病、血管疾病等原因导致的肝损伤；如果患者存在基础肝病时，请参考本指导原则第4部分“有基础肝病时中药肝损伤的评估”。

③因果关系评价量表方法评分（RUCAM）（参见本指导原则附表2）≥3分。

④ 可排除所评估中药以外的联合用药与肝损伤的因果关系。患者有时并不会向医生或研究者报告全部的服药情况，特别是非处方药、中草药、民间偏方、保健品等，应仔细询问。联合用药既要考虑药物种类、用量用法，还要考虑联合用药的起止日期与肝损伤是否有合理的时序关系。推荐使用《药物性肝损伤用药调查表》（参见本指导原则附表1）进行服药史采集。

⑤ 能够核实所评估中药及其相关资料（包括余留中草药、中药批准文号、处方组成、用法用量等）。

⑥ 能够鉴定所评估中药的基原或质量合格与否，排除中草药混伪品以及外来有害物质污染、非法化学添加物等。

⑦ 从血清、尿液、肝脏组织或毛发中检测出所评估中药的原型成分或代谢产物。

⑧ 所评估中药发生了再激发事件。

⑨ 检测出所评估中药肝损伤的体内特异性生物标志物。

依据以上9项评估内容，可将中药肝损伤因果关系评估分为：肯定、很可能、可疑。相关指标规定如下：

●      可疑：①+②+③；

●      很可能：①+②+③+④+⑤（或⑥或⑦）；

●      肯定：①+②+③+⑧；①+②+③+④+⑤（或⑥或⑦）+⑨。

(2)     患者同时出现血清TBiL升高＞2×ULN，但无胆道阻塞的证据（血清ALP升高）；

(3)     可排除其它导致血清ALT（或AST）和TBiL同时升高的原因。

根据FDA经验，在药物临床试验中出现1例海氏法则病例，则需高度警惕其发生致死性肝损伤的风险；如出现2例海氏法则病例，则强烈提示该药在扩大人群使用时，极有可能将发生致死性肝损伤。

五、中药肝损伤的临床诊断与分型

㈠      鉴别诊断                   

包括中药在内的药物性肝损伤一直缺少特异性诊断指标，主要采取排他性诊断，排除其它肝病对中药肝损伤的诊断有重要意义。可参照中华医学会《药物性肝损伤诊治指南》，通过细致的病史询问、体格检查、病情特点、病原学检查、生化学检测、影像学乃至肝脏病理组织学检查等，与其它肝病进行鉴别诊断。

1.        病毒性肝炎

通过检测血清学标志物，并结合流行病学病史，对甲、乙、丙、戊型肝炎嗜肝病毒感染，以及EB病毒（EBV）、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等非嗜肝病毒感染进行鉴别。乙肝或丙肝感染合并应用中药，若出现肝功能异常或肝损伤加重，应注意鉴别中药肝损伤与病毒性肝炎。

2.        酒精性肝病

药物性肝损伤与酒精性肝病的鉴别侧重于饮酒史的询问。急性酒精性肝炎常有酗酒史，右上腹疼痛和压痛、多伴白细胞升高、AST> ALT，GGT及红细胞平均细胞体积（MCV）升高等特点，较易鉴别。值得一提的是，药酒是中药服用的主要方式之一，也是导致中药肝损伤多发的给药途径之一，应注意分析中药与酒精对肝损伤的叠加或相互作用。

3.        自身免疫性肝病

包括自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性胆管炎（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、免疫球蛋白G4（IgG4）相关疾病等。多数情况可通过检测相关自身抗体、免疫球蛋白、肝组织病理检查以及肝脏磁共振等影像学检查鉴别。少数中药肝损伤患者因临床表现与经典AIH相似，可出现相关自身抗体阳性，临床较难与经典AIH鉴别。下列三种情况需特别注意：①在AIH基础上出现中药肝损伤；②药物诱导的自身免疫性肝炎(DIAIH)；③自身免疫性肝炎样的中药肝损伤(AL-DILI)。AL-DILI最多见，往往呈慢性病程，表现为AIH样症状，但急性发作也可致肝功能衰竭，对糖皮质激素应答良好且停药后不易复发，支持AL-DILI的诊断。肝组织学可作为鉴别AL-DILI和经典AIH的主要手段之一。对初次发病、中药服用史明确、自身免疫特征明显而不能确诊者，在停用可疑中药后，可考虑糖皮质激素治疗，病情缓解后逐渐减量直至停药；随访过程中如无复发迹象则支持中药肝损伤的诊断，若病情复发则多可诊断为AIH。

4.        非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病可以在肥胖、高脂蛋白血症和/或糖尿病患者中出现，并且可出现ALT、AST水平波动，肝脏增大，有时脾脏增大。通过身体质量指数、血脂检测、腹部B超、肝硬度检测等检查有助鉴别。

5.        胆道疾病

胆汁淤积型药物肝损伤患者，可通过腹部B超、CT或MR等影像学检查排除肝内外胆管阻塞如结石、肿瘤等疾病，必要时行内窥镜逆行胰胆管造影。

6.        遗传代谢性肝病

检测铜蓝蛋白、α-抗胰蛋白酶、血清铁蛋白、转铁蛋白等，排除肝豆状核变性、α-抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等遗传代谢性疾病。

7.        血管疾病

通过腹部B超、CT或MRI等影像学检查鉴别布加（Budd-Chiari）综合征、SOS等血管性疾病。心血管疾病，特别是右心衰和低血压或者其它导致肝脏缺氧的病因，都可能导致急性小叶中心细胞缺氧坏死（缺氧性肝炎），同时伴有血清转氨酶显著升高（＞10000 U/L）。应通过体检和既往史进行评估。

8.        其它

通过调查个人史及体内铅、汞等毒物含量检测，排除工业、生活环境毒物或食物中毒。

㈡      临床分型

总体来说，中药引起的药物性肝损伤临床表现与化学药是基本一致的，但中药具有多成分、多靶点、多效应以及起效较慢、作用相对温和等特点，其肝损伤临床表现更为复杂和多样。中药肝损伤临床分型可参见中华中医药学会《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》。

1.    按病程进展

中药开始应用至发生肝损伤的中位时间为1～3个月。中药引起的药物性肝损伤可为急性肝损伤、慢性肝损伤。急性药物性肝损伤指发病6个月以内肝功能恢复到发病前水平，通常起病急，肝功能恢复较快；慢性药物性肝损伤指发病6个月后，肝功能未恢复到发病前水平或出现慢性肝损伤或门脉高压的症状、体征、影像学和组织学证据。有研究提示，相较于化学药引起的肝损伤，中药引起的肝损伤潜伏期相对较长，隐匿性更强，且发生慢性化肝损伤的比例相对较高。对于已有肝损伤风险提示的中药，在临床试验和上市后评价中应考虑是否需要延长观察时间等。

中药引起的急性肝损伤临床表现差异较大，可以仅仅表现为无症状的肝脏生化指标异常，部分患者出现乏力、食欲不振、恶心、厌油腻、胃脘不适、肝区疼痛、腹胀等症状，淤胆患者可出现皮肤、巩膜黄染、皮肤瘙痒、大便颜色变浅等。少数患者可出现肝外过敏症状，如发热、皮疹、外周血嗜酸性粒细胞异常升高，严重者可进展为肝衰竭，甚至发生死亡。

中药引起的慢性肝损伤可表现为多种慢性肝病形式，包括慢性肝炎、肝硬化、慢性肝内胆汁淤积型、硬化性胆管炎、脂肪肝、肝磷脂蓄积症、SOS/VOD、肝肿瘤、门脉高压症等。

2.    按损伤靶细胞类型

中药引起的药物性肝损伤可分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型。最近中华医学会临床指南增加了肝血管损伤型。具体指标特征如下：

(1)   肝细胞损伤型：ALT≥3×ULN，且R≥5；

(2)   胆汁淤积型：ALP≥2×ULN，R≤2；

(3)   混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，2＜R＜5。其中肝细胞损伤型是中药肝损伤最常见的临床类型。R=（ALT实测值/ALT ULN）/（ALP实测值/ALP ULN）。

(4)   肝血管损伤型:损伤靶细胞可为肝窦、肝静脉及门静脉的内皮细胞，临床表现为肝窦阻塞综合征等。

3.    按损伤机制

中药引起的药物性肝损伤可分为固有型肝损伤、特异质型肝损伤。固有型肝损伤程度与用药剂量呈正比，潜伏期短，个体差异不显著。特异质型只对少数特异质机体产生肝毒性，与用药剂量无相关性。有研究表明，中药引起的肝损伤多为特异质型肝损伤，某些中药所致的肝损伤可同时存在固有型和特异质型。

㈢      诊断报告格式

建议完整的中药肝损伤诊断报告应包括：诊断命名、临床类型、病程、严重程度分级、损肝药物名称及因果关系评估结果等。

诊断举例：中药肝损伤，肝细胞损伤型，急性，严重程度3级，何首乌（很可能）。中药新药上市前的风险控制措施    

六、中药肝损伤的风险防控        

对确定有肝损伤风险的中药，根据其临床治疗价值以及肝损伤发生率或报告例次、损伤程度、临床分型、预后情况等，结合患者体质、治疗目的、可替代药物情况等，采用包括药物流行学、卫生经济学分析等手段，系统评估中药风险获益比，针对中药上市前和上市后的特点及要求，分别制定其风险控制措施，包括密切观察、调整治疗方案或停药、临床试验中止、修改说明书、限制流通和使用、药品撤市等，以实现中药安全性风险全生命周期监测与管控。     

㈠      上市前中药肝损伤风险的防控措施

针对上市前中药临床试验过程出现的肝损伤风险，应采取如下控制措施：

1.        密切观察

一旦出现中药肝损伤，应进行严密观察，持续监测ALT、AST及TBiL，每周检查1～2次，如无变化或停药后症状消失，检查频率可减为每周１次或更少；酌情进行其它检查来评估肝脏功能，如PTA和/或INR。同时，应随访至全部异常指标恢复正常或达到基线水平，建议随访到至少肝功能指标恢复正常后半年，少数患者可随访至半年至1年。长时间随访发现患者在停药后出现肝功能反复异常，提示可能进展为慢性药物性肝损伤。

2.        调整治疗方案或停药

为保护患者或受试者健康利益，当发现肝损伤时应评估药物风险和治疗获益的平衡，必要时可考虑调整治疗方案，如减少剂量、缩短疗程等；当严重危害患者或受试者健康时，应采取停药措施。

符合下列情形之一，应立即停药：

(1)     血清 ALT 或天冬氨酸氨基转移酶（AST）＞8×ULN；

(2)     ALT或AST＞5×ULN，且持续 2周；

(3)     ALT或AST＞3×ULN，且TBiL＞2×ULN或INR＞1.5；

(4)     ALT或AST＞3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐，右上腹痛或压痛，发热，皮疹和（或）嗜酸性粒细胞＞5%。

临床试验中出现上述情况时，受试者应退出该临床试验、接受治疗和随访等；如果该临床试验采用了盲法，需采取紧急揭盲，并依据药物临床试验质量管理规范，上报临床试验的申办方、伦理委员会。

3.        临床试验中止

当中药肝损伤程度较重和/或频次较高，对受试者的健康可能造成严重损害时，建议临床试验申办方、伦理委员会等相关机构结合该中药的临床适应证、疗效以及可替代药物等因素，系统评估风险获益比，以决定是否继续或中止该临床试验。

4.  临床治疗

总体来说，中药肝损伤治疗原则与西药所致的药物肝损伤基本相同，在停药或减量使用的基础上，可采用保肝药、利胆药、糖皮质激素等进行药物治疗，发展至肝衰竭或肝功能失代偿时可考虑人工肝支持，必要时行肝移植治疗。具体治疗方案可参照中华医学会《药物性肝损伤诊治指南》。

㈡      上市后中药肝损伤风险的防控措施         

中药新药上市后使用人群广泛、用药情况复杂，应注意针对临床前安全性评价和/或新药上市前临床试验中出现的肝损伤风险信号，进行大规模人群观察与确认。针对临床试验周期短、风险信号未充分暴露的部分新药，可通过上市后长时间和大规模人群监测，收集其可能的肝损伤风险信号，并及时确认和处置。同时应对上市后药品加强质量安全性和临床合理用药等监管。在上市前风险防控与临床处置措施的基础上，中药新药上市后的肝损伤风险防控措施还应包括以下几个方面：

1.  避免超药品说明书使用

中药新药上市后，应在具有中药处方资质医生指导下合理使用，避免超适应症（证）使用、超剂量使用、超疗程使用，同时注意避免该药与西药、其他中药、保健品等合并使用时可能产生或增加的安全性风险。

2.        加强药品不良反应监测与信息共享

根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》（卫生部令81号，2011年7月1日施行），国家实行药品不良反应报告制度。药品研发和使用的相关机构及人员应加强对药品不良反应上报的自觉性、时效性和准确性。针对确有肝损伤风险的中药品种，可采取重点监测和抽查的办法，全面获取其肝损伤信息，研究制定降低肝损伤风险的措施。相关风险信息和控制措施应尽可能地在中药研发、生产、使用、经营、监管等机构和个人及患者之间实现共享。

3.        排查高风险人群和风险物质

针对获益大于风险的中药，排查和评估其诱发肝损伤的病证基础及风险物质，从遗传、免疫、代谢等方面，甄别其诱发肝损伤的高风险人群及其特征。研究制定合理的肝损伤风险物质限度控制范围，或建立与肝损伤相关的生物测定方法和标准，修改该药品的质量标准。

4.        修改药品说明书

当该药的获益大于风险时，最常见的风险管理手段是修改药品说明书，增加药品可能导致肝损伤的高风险人群、临床表现及严重程度等相关信息，并建议对用药者进行定期或不定期的肝功能监测。对于可诱发严重肝损伤的药品，建议在其药品说明书中给予黑框警示、警告并制定相应的风险预防措施。

5、严格限制药品流通或撤市

针对已发生严重肝损伤的中药，或风险获益比不明确的中药，应严格限制其流通和使用，这是在修改药品说明书与药品撤市之间降低其临床安全风险的重要措施。必要时可考虑撤市。

七、展望                                                  

我国药物性肝损伤特别是中药肝损伤评价研究起步较晚，近年来虽然取得了长足的进展，但临床误诊率和漏报率高、肝损伤物质及致病机制不清、防控措施缺乏针对性和系统性等现象和问题仍然突出，以肝损伤为代表的中药安全性问题一直困扰着中药新药研发、临床安全用药及产业化发展。今后中药肝损伤评价工作将从以下几个方面进一步开展和加强：

1.建立并完善符合中国国情和中药特点的药物性肝损伤评价策略、方法和标准。重点将针对中药肝损伤因果关系评估难题，应进一步强化证据意识，寻找和建立具有良好专属性和灵敏度的中药肝损伤生物标志物，科学地厘定患者肝损伤与中药之间的因果关系，最大限度地避免误诊、误判和误导。

2. 尽快建立全国性的药物性肝损伤监测与研究专业协作网络，开展我国药物性肝损伤特别是中药肝损伤的“家底”调查与监测，全面了解中药肝损伤的药物流行病学趋势及其在全部药物性肝损伤的构成比，及时发布权威的与中药肝损伤相关的安全用药风险信息。

3. 针对肝损伤高风险中药，特别是传统无毒中药的肝损伤问题，采取临床与基础研究相结合方式，深入系统地开展其肝损伤客观性、毒效物质基础和毒理学机制研究，从中药质量标准、临床精准用药等方面建立其临床安全性风险防控措施。

4. 加强中药安全用药宣传和教育，科学理性地看待中药安全性问题，既不要以偏概全、肆意夸大，也不要轻视甚至完全否认，不断提高临床医生和广大消费者的安全用药自觉性和自我保护意识，有效防止中药的滥用和误用。

附表1：药物性肝损伤用药调查表

附表2：RUCAM因果关系评分表