ICH指南导读—Q3杂质研究

ICH Q3 是一个非常重要的章节，主题为杂质研究，在工艺研究中恐怕是被穷根究底熟读千遍的指南之一。本篇作为导读，仅对其进行相对笼统的概括，因为每一个指南都需要结合具体实例去进行深入学习。

 

一、首先，我们来明确几个名词定义：

 

1、杂质（Impurity）：

存在于新原料药中，但其化学结构与新原料药不一样的任何一种成分。新药制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分。

杂质可分为下列类型：

（1）有机杂质（与工艺和药物结构有关的）

有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。这些杂质可能是结构已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。包括：

• 起始物、

• 副产物、

• 中间体、

• 降解产物、

• 试剂、配位体、催化剂

（2）无机杂质

无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和结构已鉴定的，包括：

• 试剂、配位体、催化剂

• 重金属或其他残留金属

• 无机盐

• 其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）

（3）残留溶剂

溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。

（4）不包括在本文件中的杂质为

• 外源性污染物：不应该存在于新原料药中，可以用GMP来控制的；

• 多晶型；

• 对映异构体杂质。

 

2、杂质的限度

（1）报告限度（reportingthreshold）：为一限度，高于此限度的杂质需报告其含量。即Q2B中的“报告水平”（reportinglevel）。

（2）鉴定限度（Identified threshold）:为一限度，高于此限度的杂质需鉴定其结构。

（3）界定限度（Qualificatedthreshold）：为一限度，高于此限度的降解产物需界定其安全性。

 

***报告限、鉴定限和界定限的异同之处：

• 相同：都是表示杂质限量的数据。

• 不同：

  （1）对应的本质不一样，报告限的含义是需要报告超限杂质的含量以及总杂含量，鉴定限的含义是需要鉴定超限杂质的结构，界定限的含义是需要界定超限杂质的安全性。

  （2）三个限度的杂质水平不一样，控制的范围和数值从低到高依次是：报告限<鉴定限<界定限。

 

3、降解产物（Degradation Product）：

是指新药制剂在生产和贮藏过程中，因光照、温度、pH、水或与赋形剂和/或包装系统互相反应而导致原料药发生化学变化而产生的杂质。包括原料药的降解产物或原料药与赋形剂和/或包装容器的反应产物。

其中，降解产物不包括从新药制剂的赋形剂或从包装容器渗出产生的杂质。

 

4、PDE（Permitted Daily Exposure）：

允许日最大暴露量，指药物中的杂质每日最大可接受而不产生毒性的摄入量，通常用于描述残留溶剂和元素杂质。

 

** *PDE与限度：PDE与限度本质上等同，都用于表示杂质控制的水平，不同在于前者通常用μg/day表述，限度通常以百分比（%）表述。对于降解产物的限度，既可用原料药的百分比表示，亦可用每日摄入降解产物的总量表示。

 

二、Q3构架及主要内容：

 

总体来说，Q3指南包括A、B、C、D四个文件，其构架如下：